Alzheimer a Parkinson: Zistiť, spomaliť a najlepšie zastaviť

Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu dnes stále považujeme za nevyliečiteľné choroby. Preto sa vedci snažia odhaliť čo najskoršie štádiá choroby, kedy by sa teoreticky dal postup neurodegeneratívnych chorôb zastaviť, alebo zásadne spomaliť. Nielen o tom sme hovorili s neuroložkou prof. MUDr. Irenou Rektorovou, Ph.D., vedúcou Centra pre abnormálne pohyby a parkinsonizmus I. neurologickej kliniky LF MU a FN pri sv. Anny v Brne.

• Niektorí ľudia si Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu pletú.

Alzheimerova choroba spôsobuje demenciu a začína väčšinou poruchou krátkodobej pamäte. Nespomenieme si napríklad, čo nám pred chvíľkou hovoril partner/partnerka. Parkinsonova choroba je charakterizovaná poruchou pohybu – parkinsonizmom, teda spomalenosťou, stuhnutosťou, trasom a poruchami chôdze. Je ale pravdou, že kognitívna porucha často prichádza v neskorom štádiu Parkinsonovej choroby.

• Dá sa povedať, že sú tieto choroby spojené so starobou?

Frekvencia ich výskytu naozaj vzrastá s vekom. Ale sú to patologické, nezdravé prejavy starnutia, nie prejavy normálneho starnutia. Zatiaľ čo Alzheimerova choroba postihuje jedinca väčšinou – ale nie výlučne – od šesťdesiatky, Parkinsonova choroba nie je iba chorobou starnúcej populácie, ale môže sa rozvinúť už pred štyridsiatym rokom života. Potom hovoríme o Parkinsonovej chorobe so skorým začiatkom a vo viac ako 10 percentách ide o geneticky viazané ochorenie so známou genetickou mutáciou. Môže mať rôzne atypické rysy a pacienti majú napríklad skôr a častejšie pohyby neovládateľnej vôle – krútenie rúk, nôh alebo šije, ktoré dobre reagujú na chirurgickú liečbu choroby. Táto liečba, takzvaná hlboká mozgová stimulácia subtalamického jadra, však Parkinsonovu chorobu nevylieči ani nezastaví, ide o symptomatickú liečbu, podobne ako je to v prípade farmakoterapie. Častejší a typickejší je ale rozvoj Parkinsonovej choroby opäť vo veku nad šesťdesiat rokov. Nejedná sa teda iba o choroby spojené s vyšším vekom. Rozoznávame normálne a patologické starnutie mozgu. S vekom bohužiaľ mozog starne, sme menej pružní a výkonní, trochu pomalšie reagujeme a oveľa ťažšie sa učíme niečo nové, horšie si vybavujeme napr. mená. Avšak čím vyššieho veku sa dožijeme, tým vyššie je riziko, že náš mozog bude starnúť patologicky, a že sa prejaví niektoré z degeneratívnych ochorení mozgu. V prípade Alzheimerovej choroby ide o poruchy krátkodobej pamäte, poruchy pozornosti, zrakovo-priestorových funkcií – sú to najmä problémy s orientáciou v priestore. Neskôr sa objavujú poruchy komunikácie. Poruchy správania a nálady a strata sebestačnosti sa vyskytnú väčšinou neskôr v priebehu choroby. Bohužiaľ platí, že vo veku nad 85 rokov bude mať až polovica populácie prejavy Alzheimerovej choroby. Časť ľudí v tomto vyššom veku bude mať v mozgu patológiu choroby, ale zostane bez klinických prejavov, často až do konca života. Choroba by sa prejavila, až keby žili vyše sto rokov.

• Aké pokroky pri liečení medicína dosiahla? 

Hlavný pokrok vidím v posledných dvadsiatich rokoch v prípade Alzheimerovej choroby hlavne v tom, že ju dokážeme lepšie rozpoznať. Predtým sa to vykonávalo vylučovacou metódou, teda pokiaľ nebola objavená iná príčina demencie, potom išlo o Alzheimerovu chorobu. Dnes už vieme pacientov s veľkou presnosťou diagnostikovať v štádiu mierne kognitívne poruchy, najčastejšie teda pamäťové poruchy, ešte než sa rozvinie demencia so stratou sebestačnosti chorého. Podobne by sme vedeli stanoviť diagnózu aj skôr, ešte predtým, než sa rozvinú prvé subjektívne sťažnosti na pamäť (tj v predklinickom štádiu). V rukách máme ale stále len kognitíva, teda dve liekové triedy, ktoré umožňujú prechodne spomaliť rýchlu progresiu klinických príznakov u ľudí s demenciou. Samozrejme je rozdiel, keď chorých zachytíme včas a pozastavíme vývoj príznakov v štádiu miernych prejavov alebo v štádiu stredne ťažkej až ťažkej demencie.

• A v prípade Parkinsonovej choroby? 

U nej je hlavným pokrokom rozvoj chirurgie. Ide o hĺbkovú mozgovú stimuláciu prostredníctvom elektród ponorených do mozgových štruktúr, ktoré stimulujeme určitou frekvenciou a intenzitou. Hlavným cieľom je subtalamické jadro v oboch mozgových hemisférach. Je možné si ju predstaviť podobne ako stimuláciu srdca kardiostimulátorom. Zjednodušene povedané, okruhy dôležité pre naštartovanie a správne vykonanie pohybov sa týmto zásahom „resetujú“, darí sa tak potlačiť tras a problémy s pohybom, rozvoj choroby sa však nezastaví.

• Takže medicína stále nevie tieto choroby vyliečiť? 

Nevie. Súčasné možnosti liečby sú však oveľa úspešnejšie v prípade Parkinsonovej choroby ako v prípade Alzheimerovej choroby. Vieme dobre liečiť poruchy hybnosti, zatiaľ čo kognitívne poruchy a demenciu zatiaľ príliš liečiť nevieme.

• Ako sa poruchy hybnosti liečia? 

Pre Parkinsonovu chorobu máme k dispozícii farmakologickú liečbu – dodávame do tela a prípadne do mozgu prípravky, ktoré nahrádzajú nervový prenášač, ktorého je v mozgu nedostatok, a ktorý je dôležitý pre pohyb, a už spomínanú liečbu chirurgickú. Lieky môžeme dodávať prostredníctvom tabliet, náplastí, aj kontinuálne pomocou špeciálnych púmp do podkožia alebo priamo do tenkého čreva. Inou možnosťou pre dobre vybraných kandidátov je chirurgia Parkinsonovej choroby, ktorá lieči hybné prejavy parkinsonizmu aj mimovoľné pohyby. Ďalšími symptómami Parkinsonovej choroby môžu byť depresie, poruchy vnímania a myslenia, poruchy správania, bolesť, zmeny čuchu, spánku, kognitívne poruchy a iné príznaky, ktoré sa vyskytnú v rôznej miere u niektorých, nie všetkých pacientov. Tieto prejavy sa liečia oveľa ťažšie.

• Niektoré prejavy sú typické pre COVID-19. Koronavírus poškodzuje cievy v mozgu a pľúcach, po vyliečení majú ľudia často psychické problémy. Môže to viesť k rozvinutiu či naštartovaniu Parkinsonovej či Alzheimerovej choroby? 

Výskum na tomto poli samozrejme prebieha, najmä základný výskum. Napríklad porucha čuchu, ktorá je pomerne častým, ale našťastie prechodným príznakom ochorenia SARS-CoV-2, je tiež možným počiatočným symptómom Parkinsonovej choroby. Nosná sliznica je vstupnou bránou vírusu do mozgu. Zhromažďujú sa samozrejme klinické dáta od ľudí s prebehnutým vírusovým ochorením, vytvárajú sa depozitáre, ale na výsledky si musíme počkať. Budeme potrebovať oveľa väčší časový odstup (možno aj desiatky rokov) na vyhodnotenie rizika prekonaného ochorenia SARS-CoV-2 pre možný rozvoj degeneratívneho ochorenia mozgu.

• Spomenuli ste, že dnes už existujú možnosti včasného rozpoznania príznakov Alzheimerovej choroby… 

Prejavy patologického starnutia mozgu je možné sledovať pomocou špeciálnych vyšetrovacích metód už asi pätnásť až dvadsať rokov pred rozvojom klinických príznakov Alzheimerovej choroby. Napríklad vyšetrenie pomocou pozitrónovej emisnej tomografie zistí, že sa v mozgu vo zvýšenej miere ukladá beta-amyloid a ďalšie patologické bielkoviny a v dôsledku toho zanikajú nervové bunky. Až po mnohých rokoch rozvoja choroby v mozgu sa ale chorí začnú sťažovať na poruchy pamäte, objavujú sa prvé subjektívne stesky, neskôr je možné tieto ťažkosti „objektivizovať“ pomocou neuropsychologického vyšetrenia. Hovoríme o miernej kognitívnej poruche. Neskôr sa stráca schopnosť jedinca vykonávať zložitejšie pracovné úkony a sociálne aktivity, ešte neskôr aj aktivity bežného denného života, čo je štádium plne rozvinutej demencie. Ďalším biomarkerom choroby je vyšetrenie špecifických bielkovín z mozgovomiechového moku. Klinicky sa stanovuje tzv. triplet, pozostávajúci z hodnotenia bielkovín Abeta42, tau a P-tau (fosforylovaný tau proteín). Výskumne sa stanovuje koncentrácia proteínov Abeta a tau aj zo séra, iste bude vyšetrenie z krvi čoskoro dostupné pre skorú diagnostiku choroby aj pre bežné klinické využitie.

• Pacient sa teda dozvie diagnózu neliečiteľnej choroby skôr, ako začne mať jej príznaky. To naň ale nemusí zapôsobiť vždy kladne... 

To ešte „klinicky nemé“ alebo veľmi skoré klinické štádium je dôležitým obdobím, kedy by bolo teoreticky možné rozvoj choroby zastaviť. Výskum súčasnej biologickej liečby na imunologickom podklade smeruje k vyhľadávaniu jedincov v týchto štádiách ochorenia, teda pred rozvojom patologickej kaskády dejov, ktoré už pravdepodobne zastaviť nemožno.

• Podarí sa teda niekedy čoskoro choroba úplne vyliečiť? 

Ideálnym cieľom by bolo „ušiť liečbu na mieru“ danému pacientovi. Táto biologická liečba by bola namierená proti patologickým dejom v mozgu. Ale pretože ide o kaskádu dejov a niekedy je patológia kombinovaná, bude sa pravdepodobne jednať skôr o „vhodne namiešaný koktail“ než o jeden zázračný prípravok. Výskum týmto smerom zaznamenáva pri Alzheimerovej chorobe prvé úspechy. Dlho diskutovaný aducanumab, prípravok, ktorý by mal brániť tvorbe nerozpustného beta-amyloidu v mozgu a zlepšovať kognitívne funkcie, čaká na posúdenie regulačným orgánom FDA. Rozhodnutie bolo opakovane odkladané pre nie úplne konzistentné výsledky dvoch hlavných štúdií a konečný verdikt by mal padnúť v júni tohto roku. Ďalšie prinajmenšom dve molekuly sú v II. fáze testovania, jedna z nich sa testuje aj v Českej republike (ALZ-8001 firmy ALZHEON, ktorú založil neurovedec českého pôvodu Martin Tolar). Je možné, že liečba prípravkami namierenými proti tvorbe beta-amyloidu v mozgu bude vhodná len pre určité genetické podskupiny pacientov v skorom štádiu choroby, najmä pre tých, ktorí majú APOE4 alelický variant génu pre apolipoproteín E. Je známe, že tento variant významne zvyšuje riziko ochorení a pravdepodobne sa priamo podieľa na ukladaní beta-amyloidu a ďalších patofyziologických procesoch Alzheimerovej choroby. Na imunologickom podklade je založená aj vakcína namierená proti tau proteínu. Jedna molekula bola vyvinutá vedcami zo Slovenskej akadémie vied a firmy Axon Neuroscience. Dokončená je II. fáza testovania, ktorá preukázala bezpečnosť molekuly (štúdia ADAMANT). Teraz prechádza výskum do III. fázy hodnotenia na veľkom počte pacientov. Je otázkou, či a kedy sa dostanú nové prípravky na trh pre bežnú preskripciu. Je možné, že prvé lieky budú k dispozícii už okolo roku 2025. So svojím tímom sa venujem nielen metódam, ako zistiť uvedené choroby včas, ale aj tomu, ako posilniť mozog, aby im hneď nepodliehal.

• A to ide?

Zatiaľ sa snažíme predĺžiť interval medzi klinicky nemým a plne rozvinutým štádiom choroby. Existuje bohatá literatúra, ktorá popisuje, aký je náš mozog pružný, plastický, aké má rezervy. Teda jednotlivci s rovnakou „náložou“ zmien v mozgu neochorejú rovnako rýchlo. Niekto dokáže výrazné zmeny v mozgu dobre a dlho kompenzovať, zatiaľ čo u iného človeka sa už mierne zmeny v mozgu prejavia poruchou funkcie. Schopnosť udržiavať mozog v chode bez porúch aj v nepriaznivej situácii patologických zmien je daná čiastočne geneticky, ale môžeme túto schopnosť ovplyvňovať aj svojim spôsobom života, napríklad snahou sa stále vzdelávať, trénovaním a neustálym zapájaním mozgu do neskorého veku, udržiavaním a zlepšovaním fyzickej zdatnosti primeranou pohybovou aktivitou a zdravou stravou stredomorského typu.

• Mali by sme spomenúť, čo by mali robiť ľudia blízki dôchodkovému veku, aby ich neurodegeneratívne choroby postihli čo najneskôr. 

Šetriť si mozog pred poranením, napríklad nosiť helmu pri jazde na bicykli, na lyžiach, nehrať „hlavičkové“ športy, neboxovať. Ale zároveň mozog zapriahnuť kognitívnymi aktivitami. Okrem kognitívneho tréningu je ale dôležitá aj pravidelná pohybová aktivita a zdravý spánok. Odporučila by som jesť striedmo, zdravo a nepiť alkohol alebo len v malom množstve a občasne pre radosť a pohodu, nie takto spracovávať stres. Teda inými slovami mať aktívny a pozitívny prístup k životu, vážiť si ho a vedieť si ho užiť v tom dobrom slova zmysle. Tiež by som odporučila chodiť pravidelne na lekárske prehliadky a riešiť včas napríklad vysoký krvný tlak, vyššiu koncentráciu cholesterolu a tukov a podobne. Pokiaľ by sa predsa len nejaké problémy objavili, je nutné neodkladať vyšetrenie, ale prísť k neurológovi včas, pretože nie všetky poruchy pamäte, reči alebo hybnosti znamenajú degeneratívne ochorenie mozgu, ale môže ísť o iné choroby. V prípade degeneratívneho ochorenia je dôležitá včasná diagnostika a liečebný postup šitý na mieru jednotlivcovi. Mám na mysli prístupy nefarmakologickú, farmakologickú či chirurgickú liečbu a do budúcnosti snáď aj biologickú kauzálnu liečbu.

• Zaoberali ste sa tiež poruchami komunikácie u chorých s Alzheimerovou a Parkinsonovou chorobou a chorých po cievnej mozgovej príhode… 

Prvý nápad a návrh projektu vznikol, keď ma pozvali prednášať na konferenciu do Arizony v januári 2016. Na Arizonskej univerzite sa venujú behaviorálnej neurológii, najmä poruchám reči. To je mimochodom klinická a neurovedecká oblasť, ktorá sa u nás ani v Maďarsku (náš ďalší zahraničný výskumný partner je zo Szegedu) nevyučuje, aj keď schopnosť rečovej produkcie a porozumenia hovorenému slovu je základnou ľudskou schopnosťou a zručnosťou, ktorá sa v rôznej miere stráca práve s rozvojom mozgovej degenerácie.

• Čo teda bolo hlavným cieľom tohto výskumu? 

Štúdium porúch reči, čítania, písania a zrakovej pozornosti u jednotlivých uvedených chorôb, a to u ľudí hovoriacich rôznymi materinskými jazykmi. Pomocou špecializovaných vyšetrení mozgu sme sledovali, čo je daným chorobám podobné, čím sa líši a aký vplyv má na rečové poruchy materinský jazyk. Napríklad efekt „lexikality“ je v angličtine vyšší ako v slovenčine či maďarčine, pretože v angličtine na rozdiel od spomínaných rečí sa slová inak píšu a čítajú. To sa môže prejaviť v miere zapojenia jednotlivých rečových oblastí mozgu pri čítaní a písaní v jednotlivých jazykoch. Predpokladáme, že aj niektoré ochorenia a najmä mozgová mŕtvica odohrávajúca sa v rovnakom mieste mozgu nemusí mať rovnaký efekt na človeka, ktorý hovorí anglicky a ktorý hovorí česky alebo maďarsky. Nové poznatky budú hneď využiteľné pre cielenú logopedickú starostlivosť a neinvazívnu stimuláciu mozgu, ktorou sa budeme snažiť ušiť na mieru danému pacientovi.

Výsledky tejto časti výskumu zatiaľ spracovávame. Teraz nám ale vyšla séria publikácií zameriavajúcich sa na špecifické motorické poruchy reči u pacientov s Parkinsonovou chorobou (hypokinetickú dysartriu). Reč je tichšia, stráca sa jej melodickosť, objavujú sa poruchy výslovnosti najmä niektorých spoluhlások a mení sa aj rytmicita reči s poruchou naštartovania, zárazmi, zajakavosťou. V dôsledku týchto porúch sa reč stáva zle zrozumiteľnou a niekedy úplne znemožňuje komunikáciu, má teda významný vplyv na kvalitu života chorého. Zatiaľ čo farmakoterapia zlepšuje niektoré aspekty reči v skorom štádiu choroby, v neskorších štádiách ju skôr zhoršuje, podobne ako chirurgia Parkinsonovej choroby. Cielene pomáha iba rečová terapia, ktorá je ale časovo veľmi náročná a málo logopédov sa na ňu špecializuje, teda nie je široko dostupná. V našich prácach sme sa venovali hľadaniu patofyziologických mechanizmov porúch reči a ďalej možnosťami ovplyvnenia týchto nepriaznivých prejavov pomocou neinvazívnej mozgovej stimulácie. Štúdie sme vykonávali pomocou zobrazovania mozgu magnetickou rezonanciou (MR), akustickej analýzy hlasu a reči a pomocou repetitívnej transkraniálnej magnetickej stimulácie (rTMS). V rámci tejto spomínanej techniky rTMS pomocou hlavovej cievky stimulujeme silným pulzným magnetickým poľom s určitou frekvenciou, a tým meníme dráždivosť neurónov v mieste stimulácie. Vlastná stimulácia je nebolestivá a trvá asi 30 minút, toto sedenie treba opakovať niekoľkokrát, napríklad každý deň po dobu dvoch týždňov, aby došlo k posilneniu efektu stimulácie ak navodeniu dlhodobých účinkov. Zistili sme, že u pacientov s Parkinsonovou chorobou dochádza k zlému zapojeniu a funkcii oblasti mozgu v zadnom spánkovom laloku (zadná časť gyrus temporalis superior), ktorá slúži ako spätná väzba pre našu hovorenú reč, teda poskytuje informáciu o tom, ako sami seba počujeme. Na základe spracovania počutého potom táto oblasť mozgu vysiela impulzy do ďalších mozgových oblastí, dôležitých pre rečovú produkciu a my zosilňujeme alebo zoslabujeme alebo inak modulujeme svoju vlastnú reč. Chorý s Parkinsonovou chorobou vyhodnotí svoju reč ako normálnu napriek tomu, že je jeho reč tichšia, bez melódie. Jednorazová stimulácia tejto oblasti vyvolala zmeny v rečovej produkcii aj v prepojení tejto oblasti s motorickými uzlami pre hovorenú reč. V poslednej publikovanej práci sme dvojito zaslepenou štúdiou potvrdili dvojmesačný efekt desaťdňovej stimulácie na zlepšenie reči a zvýšené prepojenie zadnej časti gyrus temporalis superior s ostatnými oblasťami, dôležitými pre hovorenú reč. Táto metóda by teda mohla čoskoro nájsť uplatnenie v klinickej liečbe porúch reči u pacientov s Parkinsonovou chorobou.

• Akým konkrétnym výskumom sa zaoberáte teraz? 

Venujeme sa mnohým oblastiam výskumu. Jednak hľadáme nové skoré biomarkery Parkinsonovej choroby v premotorickom štádiu ochorenia, teda skôr, ako je možné vykonať klinickú diagnostiku choroby. Používame na to celý rad vyšetrení, ako je elektroencefalografia (EEG), MR mozgu pomocou špeciálnych sekvencií, ultrazvukové vyšetrenie čierneho jadra mozgu, akustickú analýzu reči, špeciálne vyšetrenie z krvi, mozgovomiechového moku, vyšetrenie čuchu, kognitívnych funkcií a pod. hodnotenie kognitívnej rezervy a jej úlohy v diagnostike degeneratívnych chorôb aj v predikcii efektu rôznych intervenčných techník.

V rámci výskumu s pomocou neinvazívnej mozgovej stimulácie máme nový projekt so švajčiarskymi partnermi, kde budeme pomocou striedavého elektrického prúdu stimulovať viac oblastí mozgu zároveň. Cieľom je posilniť mozgové oscilácie, prostredníctvom ktorých komunikujú konkrétne oblasti mozgu dôležité pre kognitívne funkcie. Výskum budeme vykonávať na zdravých starších dobrovoľníkoch aj na pacientoch s degeneratívnym ochorením mozgu. Hlavným cieľom je zlepšiť pracovnú pamäť, ktorá je dôležitá pre vykonávanie každodenných aktivít.

Zdroj: MT