Diabetes a kognitívne funkcie

Starší pacienti s diabetom majú vyššie riziko kognitívnej dysfunkcie. Zlá kompenzácia diabetu v zmysle hyper- či hypoglykémie zhoršuje kognitívne funkcie, a opačne platí, že zhoršenie kognitívnych funkcií vedie k ďalšiemu zhoršeniu kompenzácie diabetu. Veľmi dôležité je preto stav kognície pravidelne monitorovať a pacientov liečiť veľmi dôkladne – vyšší vek nie je samozrejmým dôvodom k suboptimálnej kompenzácii diabetu, na druhej strane je nutné, aby liečba bola bezpečná, treba dbať predovšetkým na akútne komplikácie diabetu. Režimové aj farmakoterapeutické opatrenia musia byť individualizované.

Na vzdelávacom webinári Spoločnosti všeobecného lekárstva ČLS JEP, ktorý sa konal 7. marca 2023, zaznela prednáška doc. MUDr. Aleny Šmahelovej, Ph.D., z III. internej gerontometabolickej kliniky LF UK a FN Hradec Králové, a to na tému porúch kognície u pacientov s diabetom.

Bludný kruh

„O poruchách kognície u pacientov s diabetom vieme, hovoríme o nich, ale manažment tohto problému v klinickej praxi trochu viazne,“ uviedla doc. Šmahelová. Dodala, že u starších pacientov je často prítomný syndróm krehkosti, ktorý začína stratou svalovej hmoty a telesnou slabosťou a končí stratou sebestačnosti. Situáciu zhoršuje prítomnosť diabetu. Existuje akýsi bludný kruh: zlá kompenzácia diabetu v zmysle hyper- či hypoglykémie zhoršuje kognitívne funkcie a naopak, zhoršenie kognitívnych funkcií ďalej zhoršuje kompenzáciu diabetu – zhoršenie verbálnej pamäte a učenia a zhoršenie exekutívnych funkcií u starších pacientov s diabetom 2. typu je dôvodom, prečo sú zle kompenzovaní. „Kľúčové je priebežné a dôsledné sledovanie kognitívnych funkcií a ich zmien. My štandardne používame test MMS,“ zdôraznila doc. Šmahelová.

Potvrdzuje sa, že diabetes vedie ku štrukturálnemu poškodeniu mozgového tkaniva, napr. hippocampu, k redukcii denzity šedej hmoty mozgovej, ku zmenám v štruktúre bielej hmoty a k atrofii mozgového tkaniva, čo má za následok rozvoj demencie (Seaquist ER, Diabetes 2010). U nediabetikov sa na týchto procesoch podieľa ochorenie ciev, hypertenzia a hyperlipidémia, u pacientov s diabetom pristupuje, ako už bolo uvedené, hyper- a hypoglykémia. Vzťah medzi diabetom a Alzheimerovou chorobou je stále intenzívnejšie skúmaný, ale ešte nie je úplne vyjasnený. S istotou je ale známe, že inzulínová rezistencia a nedostatočná funkcia inzulínu v mozgových bunkách sú výrazným patogénom v rozvoji Alzheimerovej choroby.

Kompenzácia diabetu ako individuálna záležitosť

Všeobecne je úlohou liečby diabetu docieliť normoglykémiu. Ako ale podotkla doc. Šmahelová, nie je to vždy tak jednoduché, navyše cieľová hodnota kompenzácie dnes nepredstavuje len jedno číslo.

„Dokážeme napríklad vyčleniť skupinu pacientov diabetikov s kardiorenálnym postihnutím, ktorých je približne tretina, a potom tí, ktorí tieto postihnutia ešte nemajú, ale sú pre nich zvýšene rizikoví. V týchto prípadoch treba liečiť veľmi dôkladne a cieľ terapie stanoviť individuálne, “ povedala. V staršom veku má redukcia glykémie vo vzťahu ku kardiovaskulárnym komplikáciám a celkovej mortalite podobu „U krivky“, a preto tu má podľa doc. Šmahelovej zmysel cieľový glykovaný hemoglobín v rozpätí od 40 do 65 mmol/mol. S ohľadom na vek a individuálnu zdatnosť seniora teda nemá príliš význam klásť dôraz na normoglykémiu s cieľom prevencie neskorých mikrovaskulárnych komplikácií (u tých makrovaskulárnych nie je situácia ešte stále jednoznačná). „Snažíme sa ale zamedziť symptomatickým akútnym hyperglykémiám. Tu má veľký význam skúsenosť z klinickej praxe,“ uviedla doc. Šmahelová. Doplnila, že celý rad starších pacientov, najmä tých, u ktorých lekár prehliadne kognitívnu poruchu, končí v nemocnici. Najčastejšími príčinami sú novo diagnostikovaný diabetes, zle stanovený cieľový glykovaný hemoglobín (prísna hodnota a príliš intenzívne znižovanie hyperglykémie) alebo to, že liečba nebola dostatočne prispôsobená procesu starnutia a pacienti boli viac vystavovaní riziku hypoglykémie.

Zákerná hypoglykémia

U starších pacientov je nutné dbať predovšetkým na prevenciu akútnych komplikácií diabetu – zďaleka najčastejšie sú hypoglykémie. Prevažuje neuroglykopenická manifestácia, ktorá je často ťažko diferenciálne diagnosticky odlíšiteľná od primárnej neurologickej poruchy (napr. TIA), a navyše zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod. Už viac ako desať rokov je preukázané, že hypoglykémia, najmä tá, ktorá vyžaduje hospitalizáciu, je spojená so zvýšeným rizikom rozvoja demencie (jedna príhoda zvyšuje riziko demencie o 26 %, dve o 80 % a tri a viac epizód hypoglykémie riziko demencie zdvojnásobujú; Whitmer R, et al., 2010). Docentka Šmahelová pripomenula, že aj mierna hypoglykémia je ale spojená so zvýšeným rizikom závažných dôsledkov (napr. slabosť zvyšuje riziko úrazov a pádov, potrebu ústavnej starostlivosti a pod.). Ukazuje sa, že riziko hypoglykémie závisí aj od počiatočného stavu kognície – už štúdia ACCORD ukázala (Punthakee Z, Miller M, et al., ADA 2012), že pacienti s najhorším kognitívnym statusom na začiatku mali tiež najčastejší výskyt hypoglykémií (a najhoršieho stupňa závažnosti).

Správny výber antidiabetík

U starších diabetikov treba venovať pozornosť výberu správnych antidiabetík. Zvláštny zreteľ vyžadujú obličkové funkcie pri liečbe metformínom, u pioglitazónu treba počítať s rizikom retencie tekutín a fraktúr, liečba derivátmi sulfonylurey a inzulínom je zase, ako je známe, zaťažená zvýšeným rizikom hypoglykémie. Bez rizík nie sú ani moderné antidiabetiká – analógy GLP-1 môžu vyvolávať u seniorov nežiaduce dyspepsie, gliflozíny dehydratáciu, infekcie močových ciest alebo diabetickú ketoacidózu. „Aj keď klinické štúdie nepoukazujú na zvýšené riziko týchto komplikácií u starších pacientov, v klinickej praxi vidíme, že tieto nežiaduce účinky sa u seniorov vyskytujú častejšie,“ podotkla doc. Šmahelová. Odporúča sa z inzulínov preferovať dlhodobé analógy a ako efektívne a bezpečné perorálne antidiabetiká označuje inhibítory DPP-IV (gliptíny).

Ovplyvňujú antidiabetiká poruchy kognície?

Závery klinických štúdií sú zatiaľ nejednoznačné, napriek tomu stále existuje predpoklad možného pozitívneho ovplyvnenia kognície antidiabetikami (diabetes 2. typu a Alzheimerova demencia majú možný spoločný mechanizmus vzniku v podobe inzulínovej rezistencie, aspoň celý rad animálnych štúdií to dokazuje). „Všetky antidiabetiká znižujú inzulínovú rezistenciu tým, že normalizujú glykémiu. Znižujú alebo odstraňujú chronickú glukotoxicitu. Inkretínové lieky, teda inhibítory DPP-IV a agonisti GLP-1, znižujú inzulínorezistenciu a ovplyvňujú rizikové faktory priamo, metformín a pioglitazion sú priame senzitizéry,“ doplnila doc. Šmahelová.

Metformín je v liečbe diabetu 2. typu liekom prvej voľby. Je vysoko efektívny, nespôsobuje hypoglykémiu, nevedie ku zvyšovaniu hmotnosti a je bezpečný (pokiaľ sa rešpektujú jeho kontraindikácie). Pioglitazon sa potom vyznačuje vysokou účinnosťou a trvanlivosťou efektu je dôležité, že má priaznivé účinky na nealkoholovú steatohepatitídu (NASH). Jeho nežiaduce účinky (nárast hmotnosti, retencia tekutín) sa dajú zmierniť použitím nižších dávok a kombináciou s gliflozínmi alebo agonistami GLP-1 (podporujú chudnutie a vylučovanie sodíka). Pokiaľ ide o kognitívne funkcie, štúdie s metformínom ukazujú skôr na pozitívny efekt na kogníciu, rozhodne nie na jej zhoršenie (napr. Imfeld P, et al., 2012). Pioglitazon disponuje relatívne aktuálnymi dátami z retrospektívnej kohortovej analýzy (Tseng CH, et al., 2018), ktorá ukázala zníženie rizika demencie u tých pacientov, ktorí boli liečení pioglitazonom. Priaznivé dáta má v tomto ohľade aj napr. intranazálny inzulín, aj keď u relatívne malej skupiny pacientov. Efekt je pripisovaný mechanizmu priamej cesty inzulínu do mozgu.

Agonisti GLP-1 ovplyvňujú pamäť a kogníciu zrejme tým, že znižujú oxidatívny stres, znižujú apoptózu neurónov a neurotoxicitu, tiež znižujú tvorbu beta amyloidu a tau proteínu a zmierňujú nervový zápal. Zlepšujú signálnu transdukciu inzulínu, neurogénnu a synaptickú plasticitu mozgu a majú priame centrálne efekty (Yaribegi Life Sciences 2021). Dôsledkom je neuroprotekcia a zlepšenie kognitívnych funkcií. Tieto benefity sa týkajú aj gliptínov, za zmienku stojí dobre vykonaná štúdia u starších pacientov s diabetom (Isik AT, et al., 2017), ktorí pri liečbe gliptínmi vykazovali zlepšenie v teste MMS, pokiaľ už mali Alzheimerovu demenciu, a vyššie skóre v kognitívnom teste, pokiaľ túto demenciu nemali. „Môžu byť teda gliptíny antidiabetikom a kognitívnym enhancerom súčasne?“ položila si otázku doc. Šmahelová.

Nádejné výsledky priniesla aj subštúdia, zameraná na kogníciu a nazvaná CAROLINE (Biessels GJ, 2021), ktorá zahrnula viac ako 6 000 starších diabetikov, liečených buď glimepiridom alebo linagliptinom a sledovaných šesť rokov. Vplyv na kognitívne funkcie bol lepší pri liečbe gliptínom, aj keď rozdiel nebol štatisticky významný.

Môžeme zhrnúť, že kvalita starostlivosti o pacientov s diabetom určuje do značnej miery stav a vývoj ich kognície. Docentka Šmahelová podčiarkla, že kľúčové je správne stanovenie cieľa a celkového spôsobu liečby diabetu a dôkladné sledovanie vývoja kognitívnych funkcií a prípadná úprava liečebnej stratégie. Odporúča sa prihliadnuť k predpokladaným priaznivým efektom antidiabetík na kognitívne funkcie. „U starších pacientov by sme sa mali viac ako inokedy riadiť princípom nihil nocere a voliť individuálny flexibilný a akýsi zhovievavejší prístup k liečbe diabetu, ktorá by mala byť predovšetkým bezpečná. Na druhej strane to ale neznamená rezignáciu na snahu o dobrú kompenzáciu diabetu,“ uzavrela.

Zásady liečby diabetu v staršom veku:

1. Rešpektovať rozdiely v patogenéze diabetu 1. a 2. typu v staršom veku.
2. Starší diabetici majú vyššie riziko fyzickej a kognitívnej dysfunkcie.
3. Režimové opatrenia musia byť individualizované.
4. Prevencia predovšetkým akútnych komplikácií diabetu.
5. Vek nie je samozrejmým dôvodom k suboptimálnej kompenzácii diabetu, na druhej strane je nutná bezpečná liečba (bez hypoglykémií a ďalších nežiaducich účinkov).
6. „Start low and go slow“ (Začni nízko a postupuj pomaly).
7. Prispôsobovať antidiabetickú liečbu priebehu diabetu a starnutiu pacienta.
8. Význam edukácie osôb v blízkom okolí.

redakce MEDICAL TRIBUNE

Zdroj: Kapitoly Online