Psychiatrické dopady vírusových infekcií neprodukuje iba spoločenská izolácia

Prednostka Kliniky psychiatrie Lekárskej fakulty Univerzity Palackého a Fakultnej nemocnice Olomouc prof. MUDr. Klára Látalová, Ph.D., opisuje psychiatrické problémy pacientov s postcovidovým syndrómom. 

• Čo vás priviedlo k tomu, že ste sa začali zaoberať pacientmi s postcovidovými psychickými problémami? 

S kolegami sme už dlhšiu dobu tušili, že COVID-19 môže mať následky aj v podobe, ktorá sa týka nášho odboru, a teraz sa to potvrdzuje. K tejto úvahe nás prinútilo niekoľko okolností: konzultácie pre nepríbuzné odbory v rámci Fakultnej nemocnice Olomouc a rešpekt, ktorý máme voči vírusovým infekciám. Ako sa ukázalo, ten je spoločný s neurológmi.

• Aké sú vaše zistenia? 

Myslím, že je užitočné povedať, že COVID-19 devastuje naše sociálne väzby. Kontraintuitívnym nálezom však je, že toto infekčné ochorenie môže zasiahnuť a niekedy zasahuje mozog, čo sa prejavuje neurologickými i psychickými ťažkosťami. Pneumológovia a farmakológovia už vedia svoje. Gastroenterológovia nakoniec tiež.

• Teraz teda neuropsychiatri... 

Áno, neuropsychiatri tušia, že za takmer každou psychopatológiou – ak nie za každou – stoja zmeny v CNS, ktoré sú viac či menej zobraziteľné, merateľné, celkovo nejako detekovateľné. To, že ich zatiaľ nevieme dostatočne zobraziť, stanovovať biomarkery, rutinne a lacno vykonávať tak ako v iných medicínskych odboroch vyšetrenia, ktoré by boli evidentné, neznamená, že psychiatrické dopady vírusových infekcií pochádzajú iba zo spoločenskej izolácie a pretrhnutia jemného pradiva spoločenských väzieb. Vezmite to z neurobiologického konca. V oddiele Review and Education vysoko rešpektovaného JAMA bolo publikované oznámenie How COVID-19 Affects the Brain. U niektorých pacientov sa vyskytuje anosmia, kognitívne a pozornostné deficity, novo môžu vznikať úzkosti, poruchy nálady v zmysle depresie, psychotické ataky, suicidiálne správanie.

• Počul som v tej súvislosti pojem „hmla na mozgu“… 

Existuje nemalé množstvo pacientov, ktorí aj niekoľko mesiacov po preukázateľnej infekcii a jej úspešnom odznení trpia príznakmi, ktoré možno skutočne označiť ako „brain fog“. Hmla na mozgu je spätá s priamym zasiahnutím CNS. Po odznení infekcie sa nekoná dokonalé uzdravenie, veľa pacientov – presnejšie odhady zatiaľ nemáme – je zasiahnutých nielen primárne respiračne a gastroenterologicky, ale aj chronickejšie - neurologicko-psychiatricky. Teda najmenej šesť mesiacov po odznení zvládnutého ochorenia.

• Koľko pacientov má hmlu na mozgu? 

To sa zatiaľ presne nedá povedať. Celosvetovo má COVID-19 za následok viac ako 120 miliónov prípadov a 2,6 milióna úmrtí. Respiračné a gastrointestinálne príznaky sú sprevádzané alebo nasledované príznakmi neuropsychiatrickými.

• Je tento fenomén závislý od respiračných problémov COVID-19? 

Zrejme ide o nezávislý jav, ktorý primárne nemá nič spoločné s objektívnou dychovou insuficienciou a pocitom smrteľnej tiesne. Naznačené je poškodenie mozgu. Sledovanie vykonávané v Nemecku a Veľkej Británii zistilo, že neuropsychiatrické príznaky po COVID-19 boli u 20 až 70 percent pacientov, a to u mladých dospelých, a pretrvávali mesiace po vyriešení respiračných príznakov. S jednostranným kauzálnym vzťahom zrejme nemožno vystačiť.

• Ako k „hmle“ dochádza? 

Predpoklady sú také, že vstupom cez receptory enzýmu konvertujúceho angiotenzín druhého typu môže SARS-CoV-2 poškodiť endotelové bunky, čo vedie k zápalu, trombom a poškodeniu mozgu. Voľne psychiatricky povedané k dočasnému psychoorganickému poškodeniu. Systémový zápal navyše vedie k zníženiu monoamínov a trofických faktorov a aktivácii mikroglií, ktoré vedú k zvýšeniu glutamátu a N-metyl-d-aspartátu (NMDA) a excitotoxicite. Tieto drobné inzulty vyvolávajú nový nástup alebo opätovné zhoršenie už existujúcich neuropsychiatrických príznakov alebo ich vznik.

• Napadá vírus mozog?

Na tak priamu otázku je možné odpovedať áno, môže to urobiť. Je známe, že SARS-CoV-2 preniká do olfaktorickej sliznice a negatívne ovplyvňuje schopnosť rozoznávať, môže do mozgu migrovať z cribriformnej dosky pozdĺž čuchového traktu alebo vagovými alebo trigeminálnymi cestami. SARS-CoV-2 môže prejsť hematoencefalickou bariérou, pretože zápalové cytokinázy indukujú nestabilitu tejto bariéry, alebo prostredníctvom monocytov. U niektorých pacientov sa môže dostať do mozgových tkanivových cirkumventrikulárnych orgánov, čo sú špecializované štruktúry v stene mozgových komôr so senzorickou a sekretorickou funkciou, ktoré sa významne zúčastňujú neuroendokrinných interakcií. Cirkumventrikulárne orgány sú miestom, v ktorom je oslabená hematoencefalická bariéra strednej línie okolo tretej a štvrtej komory, je to oblasť dôležitá pre snímanie signálov o obsahu krvi a mozgovomiechového moku. Vírusová RNA bola detekovaná reverznou transkripciou – kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou v reálnom čase v oblastiach cirkumventrikulárnych orgánov, ktoré riadia emetické reakcie na toxíny. Proteín SARS-CoV-2 bol nájdený v mozgovom vaskulárnom endoteli, ale nie v neurónoch alebo gliách. Detekcia vírusovej RNA môže predstavovať kontamináciu cievneho systému mäkkých mozgových blán, pia mater, arachnoidey a Virchowovho-Robinovho priestoru. Histopatologická analýza celého ľudského mozgu ukázala prítomnosť mikrogliálnych uzlín a zvýšenú neurofágiu (fagocytózu neurónov), ktoré boli spojené s riedkou lymfocytárnou infiltráciou v mozgovom kmeni, menej často v kôre a limbických štruktúrach. Zatiaľ čo ageúzia, nevoľnosť a vracanie môžu súvisieť s cirkumventrikulárnymi orgánmi a inváziou vírusu do mozgového kmeňa, iné krátkodobé a dlhodobé neuropsychiatrické problémy sú pravdepodobnejšie spôsobené neurozápalom a hypoxiou. Zapojenie mozgového kmeňa do tejto kaskády môže vysvetľovať pretrvávajúcu dysbalanciu autonómneho nervového systému a úzkostné problémy.

• Aktivácia cytokínov a mikroglií vedie k neurotoxicite? 

Udáva sa, že u pacientov s ťažkou infekciou COVID-19 došlo k silnej cytokínovej búrke so zvýšenými sérovými koncentráciami prozápalových cytokínov, vrátane interleukínov (IL) 1, IL-6, IL-10 a tumor necrosis faktora alfa (TNFα). TNFα môže v dôsledku poškodenia indukovaného cytokínmi priamo prestupovať hematoencefalickou bariérou. Ak sa tak stane, aktivujú sa cytokíny, mikroglie a astrocyty. Okrem fagocytmi poškodenej mikroglie dochádza k vylučovaniu zápalových mediátorov, vrátane glutamátu, kyseliny chinolínovej, interleukínov, proteínov komplementu a TNFα. Glutamát a upregulácia NMDA receptorov môže vyvolať neuroplastické zmeny, poruchy učenia, zmenu spracovania pamäte, halucinácie aj nočné mory.

• Čo spôsobuje zvýšený zápal? 

Aktivuje enzým indoleamíndioxygenázu, ktorý metabolizuje tryptofán na kynurenín viac ako na serotonín. Znížené uvoľňovanie neurotransmiterov bolo preukázané u pacientov liečených interferónom alfa, ktorí vykazovali zvýšenú absorpciu pozitrónovej emisnej fluorodopy 18F a znížený obrat v nucleus caudatus a putamen, čo súviselo s depresiou a závažnosťou únavy. Podobne imunoterapia založená na interferóne alebo interleukínoch môže vyvolať depresiu. Zápal vedie k oslabeniu neurotransmisie monoamínov, anhedónii, negatívnym príznakom, kognitívnym problémom, neurovegetatívnym príznakom, poruchám nálady v zmysle depresie i samovražednému správaniu. Tieto príznaky zle reagujú na bežné antidepresíva.

U osôb, ktoré sa pokúsili o samovraždu a trpeli depresívnou epizódou, zistili štúdie zvýšené koncentrácie plazmatického kynureninu, vysoké koncentrácie IL-1 a IL-6 v krvi, v mozgovomiechovom moku a zvýšené sérové koncentrácie C-reaktívneho proteínu, súvisiace s koncentráciami glutamátu. Koncentrácie TNFα a IL-6 môžu byť laboratórnym prodrómom depresívnych príznakov a negatívnych príznakov u osôb s rizikom psychózy. Vyššia IL-6 koreluje s menším objemom hipokampu. Eliminovaná signalizácia IL-1β znižuje hipokampálnu neurogenézu a zvyšuje apoptózu u cicavcov. Počet samovrážd s významným depresívnym stavom zvýšil zápalové markery a znížil markery neurogenézy v posmrtnom hipokampe. Neurozápal preto môže prispievať k patogenéze neuropsychiatrických porúch, znižovať tok neurotransmiterov, funkciu neurotrofických faktorov a zvyšovať excitotoxicitu.

• Má neurozápal vzťah s krvným zrážaním? 

Kaskáda pravdepodobne začína vstupom vírusu do endotelových buniek mozgovej vaskulatúry prostredníctvom neutrofilov, makrofágov, produkcie trombínu a komplementárnych dráh dochádza k tvorbe mikrotrombov. Pitevné nálezy mozgov napadnutých vírusom COVID-19 ukazujú makro- a mikrohypoxické/ischemické poškodenie a mikroinfarkty. Kaskáda komplementu navyše sprostredkováva synaptické prerezávanie mikrogliami po vírusových infekciách. Preto môžu byť neuropsychiatrické poruchy po COVID-19 výsledkom mikrotráum a poškodenia neurónov.

• Aké sú príznaky? 

Líšia sa v závislosti od regiónov poškodeného mozgu. Mechanizmy poškodenia mozgu COVID-19 môžu premeniť tie, ktoré sa podieľajú na traumatickom poranení mozgu, kde kombinácia prozápalového stavu a mikrovaskulárneho poranenia vedie k neuronálnej strate. Pochopenie bunkových a molekulárnych aspektov mozgu COVID-19 by mohlo smerovať k liečebným intervenciám na zníženie dlhodobých neuropsychiatrických dôsledkov. Intervencie by teoreticky mohli zahŕňať antagonisty cytokínov (etanercept, infliximab), receptor NMDA (ketamín), TNFα a protizápalové látky dráhy (kyselina acetylsalicylová, celekoxib) a modulátory dráhy kynureninu (minocyklín).

• Aké sú posledné správy? 

Skupina autorov okolo Maxime Taquet publikovala v apríli 2021 prehľad, v ktorom prezentovala sériu prípadov neurologických a neuropsychiatrických porúch počas akútneho ochorenia COVID-19. Čo je však z nášho pohľadu zaujímavejšie, a potvrdzuje to naše klinické pozorovanie, našli elektronické zdravotné záznamy psychiatrických následkov najmenej za tri mesiace po diagnóze COVID-19, kde sa uvádzalo zvýšené riziko úzkosti a porúch nálady a demencie po COVID-19. Autori uvádzajú, že dôsledky všetkých dostupných dôkazov COVID-19 boli silne spojené so zvýšeným rizikom neurologických a psychiatrických porúch v priebehu šiestich mesiacov po stanovení diagnózy. Presnejšie odhady zatiaľ chýbajú, ale podobné správy je možné zaznamenať aj inde.

• Čo sa teda dá robiť, čo by problémy pacientov zmiernilo? 

Zmiernenie dlhodobých kognitívnych, emocionálnych a behaviorálnych následkov po COVID-19 by znížilo výskyt choroby. Neuropatológia COVID-19 môže slúžiť ako model na dešifrovanie neurodegeneratívnych procesov súvisiacich s neurozápalmi aj pri iných ochoreniach mozgu a iniciovať vývoj nových liečebných stratégií. Pre psychiatrov sa tak otvára tušené pole nového výskumu.

Zdroj: tribune.cz