Kardiometabolické ochorenia zvyšujú riziko demencie
Štúdia, vychádzajúca zo švédskeho registra dvojčiat, ktorá skúmala vzťah medzi kardiometabolickou multimorbiditou (CMM) a výskytom demencie, zistila, že CMM zvyšuje riziko demencie, pričom úlohu hrá aj genetické pozadie. Táto práca zdôrazňuje potenciálnu úlohu CMM, a tým aj ovplyvniteľných rizikových faktorov pri rozvoji demencie, podporenú vplyvom genetického pozadia.
Kardiometabolické ochorenia (CMD), vrátane diabetu 2. typu (T2D), srdcových ochorení (HD) a cievnej mozgovej príhody (CMP), sú vnímané ako rizikové faktory demencie, ale ich kombinovaný dopad bol skúmaný len nedávno. Najnovšia prezentovaná štúdia v časopise Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) European Heart Journal zisťujúca súvislosť medzi CMM a demenciou v strednom a neskoršom veku a úlohou genetického pozadia ukázala, že CMM, najmä v strednom veku, je spojená so zvýšeným rizikom demencie a genetické pozadie môže túto asociáciu podporiť.
Kardiometabolické ochorenia, zahrňujúce napr. T2D, HD a CMP, sa v našej starnúcej spoločnosti stávajú stále väčšou výzvou. S predlžujúcou sa očakávanou dĺžkou života a pokračujúcim pokrokom v liečbe kardiovaskulárnych (KV) ochorení a diabetu žijú ľudia s CMD dlhšie a je stále pravdepodobnejšie, že sa v priebehu života nahromadí viac ako jedno z týchto ochorení. Kardiometabolická multimorbidita, teda koexistencia dvoch alebo viacerých CMD, sa spája s úmrtnosťou a ďalšími negatívnymi zdravotnými dôsledkami a postihuje odhadom 30 percent starších dospelých.
Aj keď sú CMD dobre známe individuálne rizikové faktory pre demenciu, zatiaľ len niekoľko štúdií sa zaoberalo vzťahom medzi CMM a demenciou. V súčasnosti nie je jasné, ako je riziko demencie ovplyvnené načasovaním vývoja CMD po celé obdobie života v dospelosti, vzhľadom na variabilitu CMD ako chronických ochorení s potenciálne desaťročie trvajúcim priebehom. Navyše, aj keď CMD môžu byť spojené s demenciou prostredníctvom niekoľkých biologicky prijateľných ciest, chápanie mechanizmov, ktoré sú základom tohto vzťahu, je stále obmedzené. Je zrejmé, že genetické faktory sa podieľajú na vývoji tak CMD, ako aj demencie, ale či a do akej miery genetické pozadie prispieva k asociácii medzi CMD a demenciou, doposiaľ nebolo isté.
K odpovedi by mala prispieť štúdia dvojčiat predstavujúcich prirodzene zhodné páry, u ktorých môžu byť odstránené mätúce účinky veľkého počtu potenciálne kauzálnych faktorov (napr. genetiky a prostredia ranného života). Vo švédskom registri dvojčiat (najväčší register dvojčiat na svete) bolo sledovaných viac ako 17 900 osôb (priemerný vek 70,1 ± 7,5 roka; 55,0 % žien) bez demencie vo veku ≥ 60 rokov po dobu 18 rokov. Autori štúdie sa zamerali na skúmanie dopadu kardiometabolickej multimorbidity na riziko demencie, vrátane Alzheimerovej choroby (AD) a vaskulárnej demencie (VaD), ďalej chceli posúdiť, ako načasovanie nástupu CMD v priebehu života ovplyvňuje riziko demencie, a v neposlednom rade si dali za cieľ preskúmať úlohu genetického pozadia v asociácii CMD‑demencia pomocou 18ročných následných údajov od takmer 18 000 jedincov tak monozygotných (MZ), ako aj dizygotných (DZ) dvojčiat.
Čo ukázala štúdia švédskych dvojčiat
Na začiatku štúdie malo 3 312 probandov (18,5 %) jedno CMD a 839 (4,7 %) hneď niekoľko CMD. V porovnaní s jedincami bez CMD boli pacienti s týmto typom ochorenia s väčšou pravdepodobnosťou starší, muži, slobodní a s menej rokmi formálneho vzdelania. Mali tiež vyššiu prevalenciu nadhmotnosti/obezity, depresie, ťažkého pitia alkoholu, súčasného alebo predchádzajúceho fajčenia a fyzickej nečinnosti.
Počas sledovania (medián 15,4 roka, čo predstavuje 228 849 osoborokov) sa demencia rozvinula u celkovo 3 020 (16,9 %) účastníkov – u 1 050 (5,9 %) išlo o AD, u 638 (3,6 %) o VaD. Prítomnosť rastúceho počtu CMD priamo súvisela s vyšším rizikom demencie a všetkých ich podtypov. Ukázalo sa, že s každým ďalším CMD sa riziko demencie zo všetkých príčin zvýšilo o 42 percent (riziko AD vzrástlo o 26 %, riziko VaD o 64 %). V porovnaní s jedincami bez CMD mali pacienti s jediným CMD o 42 percent vyššie riziko demencie zo všetkých príčin. CMM bola spojená s viac ako dvojnásobným rizikom demencie, vrátane významného rizika AD a VaD. Skúmala sa aj súvislosť medzi špecifickými konšteláciami komorbidných CMD a demenciou, pričom sa ukázalo, že každá možná kombinácia T2D, HD a CMP, či už samostatne, alebo v kombinácii, bola spojená s významne zvýšeným rizikom demencie zo všetkých príčin, či už išlo o AD, alebo VaD.
V tejto celoštátnej štúdii dvojčiat sa zistilo, že:
- CMM zvyšuje riziko demencie, vrátane AD aj VaD;
- CMD, ktoré sa vyvíjajú v strednom veku, zrejme predstavujú najväčšie riziko demencie;
- genetický pôvod môže byť základom asociácie CMD a demencie.
Predchádzajúce údaje využívajúce aj údaje zo švédskej národnej štúdie SNAC‑K
(Swedish National Study on Aging and Care‑Kungsholmen) ukázali, že riziko kognitívnych porúch a demencie sa zvyšuje s rastúcim počtom komorbidných CMD. Podobne nedávna štúdia využívajúca údaje z UK Biobank tiež zaznamenala zvýšenie rizika demencie u jedného, dvoch a troch komorbidných CMD (vrátane T2D, infarktu myokardu a CMP).
„V tejto veľkej, národne reprezentatívnej vzorke švédskych starších dospelých sme zistili, že riziko demencie sa zvyšuje o 42 percent s každým ďalším komorbidným CMD, a ďalej že rizikový účinok kardiometabolickej multimorbidity na demenciu sa vzťahuje tak na AD, ako aj na VaD. Naša štúdia podnikla ďalšie kroky skúmania toho, ako načasovanie nástupu CMD v priebehu života ovplyvňuje riziko demencie a ako genetické pozadie prispieva k asociácii CMD a demencie,“ uvádzajú autori štúdie.
Ukázalo sa, že vývoj akéhokoľvek CMD v strednom veku (< 60 rokov) na rozdiel od neskorého života (≥ 60 rokov) bol spojený s vyšším rizikom demencie, a ďalej, že riziko demencie sa znížilo o 11 percent v každej ďalšej dekáde veku na počiatku výskytu prvého CMD. U jedincov s CMM sa riziko demencie znižovalo dokonca o 16 percent s každou ďalšou dekádou staršieho veku pri vývoji ich druhého CMD. Výsledky teda naznačujú, že čím skôr sa CMD objavia, tým škodlivejšie môžu byť pre kognitívne zdravie. Jedným z možných vysvetlení zjavne väčšieho rizikového účinku CMD v strednom veku je, že by mohli predstavovať agresívnejšiu formu ochorenia ako tie, ktoré sa objavujú v neskoršom veku. Navyše, vývoj CMD v rannom veku by mohol znamenať viac rokov vystavenia procesom, ktoré poškodzujú mozog. Z klinického hľadiska by preto prevencia alebo oddialenie vývoja CMD, najmä v strednom veku, mohli byť stratégiou pre prevenciu demencie vo vyššom veku.
Dôkazov o súvislostiach medzi CMM a demenciou pribúda
Už predchádzajúce zistenia autorov švédskej štúdie aj dáta štúdie Whitehall II preukázali silnejší rizikový účinok na vznik demencie u T2D v strednom veku, na rozdiel od diabetu, ktorý sa prejaví až v neskoršom živote. Podobne prítomnosť ďalších vaskulárnych rizikových faktorov ako je hypertenzia, dyslipidémia a nadhmotnosť/obezita v strednom veku, súvisí so zvýšeným rizikom demencie, ale ich prítomnosť v neskoršom živote s ním nemusí súvisieť. Naopak, výsledky fínskej štúdie CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia) uvádzajú zvýšené riziko demencie s fibriláciou predsiení a srdcovým zlyhaním, ktoré sa vyvinuli v neskoršom živote, ale nie v strednom veku.
Predsa však sa vedci zhodujú, že je potrebný ďalší výskum, aby bolo možné lepšie porozumieť súhre medzi CMD a kognitívnym zdravím v priebehu života, a to najmä vzhľadom k heterogenite CMD ako chronických ochorení, s ktorými môžu dnes jednotlivci žiť po niekoľko desiatok rokov. Tak CMD, ako aj demencia sú komplexné poruchy s multifaktoriálnou etiológiou, zahrňujúcou faktory životného prostredia, životného štýlu a genetické faktory. Vzhľadom na to, že CMD a demencia sú čiastočne dedičné, bol vyslovený predpoklad, že genetické faktory môžu hrať úlohu v asociácii CMD–demencia. Dvojité dáta, získané zo švédskej štúdie dvojčiat teda umožnili odpovedať aj na túto otázku a naznačili, že genetické pozadie prispieva k asociácii CMD a demencie a spoločné gény môžu byť základom rizika tak CMD, ako aj demencie.
Doterajší výskum preukázal, že niektoré gény, relevantné pre CMD, ktoré sa podieľajú na metabolizme lipidov, signalizácii inzulínu a krvnom tlaku, napr. gény ovplyvňujúce apolipoproteín E (ApoE), tukovú hmotu a bielkoviny, spojené s obezitou (FTO), enzýmy rozkladajúce inzulín (IDE) a angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), majú vplyv na riziko demencie. Predsa však doposiaľ len niekoľko štúdií sa zaoberalo úlohou genetického pozadia v súvislosti medzi CMD a demenciou. Už predchádzajúce práce skupiny autorov švédskej štúdie naznačujú, že genetické variácie v IDE a ApoE môžu byť základom zvýšeného rizika demencie, spojeného s T2D. Navyše sa zistilo, že genetická náchylnosť k ischemickej chorobe srdca modifikuje súvislosť medzi KV chorobami a demenciou, najmä VaD.
Nedávne štúdie síce už skúmali súhru medzi génmi súvisiacimi s demenciou a CMD, avšak s protichodnými výsledkami. Štúdia UK Biobank ukázala silnú súvislosť medzi kardiometabolickou multimorbiditou a demenciou, bez ohľadu na polygénne riziko súvisiace s AD. Na druhej strane dánska populačná štúdia uvádza, že 10ročné riziko demencie u ľudí s vaskulárnymi rizikovými faktormi, ako je T2D alebo hypertenzia, sa môže podstatne líšiť podľa genotypu ApoE a skóre polygénneho rizika súvisiaceho s demenciou. Budúce štúdie sú potrebné k určeniu toho, ktoré gény sú zapojené do asociácie medzi CMD a demenciou, a či by mohli poukazovať na spoločné biologické dráhy, podieľajúce sa tak na CMD, ako aj na demencii.
Rastúce množstvo literatúry naznačuje, že T2D, HD a CMP môžu, okrem ich dobre zavedenej úlohy vo vývoji cerebrovaskulárnej patológie, v rôznej miere prispieť k neurodegeneratívnym patológiám, súvisiacim s AD a VaD. Kombinovaný dopad viacerých CMD na patológiu mozgu však nebol široko skúmaný. „Zistili sme, že kardiometabolická multimorbidita súvisela s 50percentným zvýšeným rizikom AD a viac ako dvojnásobným rizikom VaD, čo podporuje názor, že zmiešané patológie (neurodegeneratívne aj vaskulárne) môžu byť zapojené do rozvoja demencie u ľudí s CMD,“ pripomínajú autori štúdie s tým, že CMM by mohla prispieť k vaskulárnym a neurodegeneratívnym mozgovým patológiám prostredníctvom niekoľkých prekrývajúcich sa mechanizmov.
Ako už vieme, chronická hyperglykémia, ktorá charakterizuje T2D, prispieva k oxidačnému stresu – procesu, ktorý je základom tak mozgovej aterosklerózy, ako aj neurodegenerácie – a môže tiež viesť priamo k smrti neurónov prostredníctvom svojho toxického účinku na myelínovú vrstvu. Ďalší patofyziologický znak T2D, mozgová inzulínová rezistencia, je spojený s tau hyperfosforyláciou a zvýšenou tvorbou amyloidu β. Navyše chronická mozgová hypoperfúzia – dôsledok CMP alebo zníženého srdcového výdaja u HD – môže zmeniť rýchlosť prietoku krvi mozgom, čo prispieva k rozvoju vaskulárnych mozgových lézií. Mozgová hypoperfúzia môže tiež vyvolať hypoxiu mozgu narušujúcu klírens peptidov a podporiť ukladanie amyloidu β. Navyše endoteliálna dysfunkcia, ktorá charakterizuje CMD, môže narušiť integritu hematoencefalickej bariéry, čo vedie k narušeniu klírens amyloidu β. Na priesečníku mnoho z týchto mechanizmov je zápal, ktorý hrá dobre známu úlohu v patogenéze CMD a môže urýchliť progresiu neurodegeneratívnych aj vaskulárnych mozgových patológií. Vedci sa zhodujú v tom, že objasnenie mechanizmov, ktorými kardiometabolická multimorbidita ovplyvňuje demenciu, bude vyžadovať ďalšie klinické hodnotenie, integrujúce longitudinálne meranie kognitívnych funkcií s neuropatologickými, genetickými a biomarkerovými dátami.
Podľa autorov švédskej štúdie je ich práca prvá, ktorá demonštruje, že CMD, najmä pokiaľ sa objavia v strednom veku, zvyšujú riziko demencie, vrátane AD aj VaD. Ich zistenia prispievajú k rastúcim dôkazom o spojení medzi kardiometabolickou multimorbiditou a vaskulárnymi aj neurodegeneratívnymi formami demencie a zdôrazňujú potrebu osobitného sledovania jedincov, u ktorých sa v strednom veku rozvinie T2D, ochorenie srdca alebo CMP, aby sa znížilo riziko rozvoja demencie vo vyššom veku. Navyše, štúdia dvojčiat poskytuje dôkazy o tom, že genetické pozadie môže podporovať súvislosť medzi kardiometabolickým ochorením a demenciou, pričom tieto zistenia vyžadujú v budúcich štúdiách identifikáciu týchto spoločných génov tak pre CMD, ale aj pre demenciu.
Zdroj: Kapitoly online
